INVEGA 9MG COM 28 COMPRIMIDOS

Invega™
paliperidona
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 3, 6 ou 9 em embalagens com 28
comprimidos.
USO ADULTO
USO ORAL
COMPOSIÇÂO
Cada comprimido revestido branco contém 3 mg de paliperidona.
Excipientes: acetato de celulose, ácido esteárico, butilidroxitolueno, cera de carnaúba,
cloreto de sódio, hietelose, macrogol, Opadry II® branco (dióxido de titânio, hipromelose,
lactose monoidratada, triacetina), óxido férrico, polioxietileno, povidona.
Cada comprimido revestido bege contém 6 mg de paliperidona.
Excipientes: acetato de celulose, ácido esteárico, butilidroxitolueno, cera de carnaúba,
cloreto de sódio, hietelose, macrogol, Opadry II® bege (dióxido de titânio, hipromelose,
macrogol, óxido férrico), óxido férrico, polioxietileno, povidona.
Cada comprimido revestido cor-de-rosa contém 9 mg de paliperidona.
Excipientes: acetato de celulose, ácido esteárico, butilidroxitolueno, cera de carnaúba,
cloreto de sódio, hietelose, macrogol, Opadry II® rosa (dióxido de titânio, hipromelose,
macrogol, óxido férrico), óxido férrico, polioxietileno, povidona.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O mecanismo de ação da paliperidona, princípio ativo de Invega™, é desconhecido, assim
como o de outros fármacos eficazes em esquizofrenia.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Invega™ (paliperidona) é indicado para o tratamento da esquizofrenia, incluindo tratamento
agudo e prevenção de recorrência.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-indicações
Não utilize Invega™ se você tiver hipersensibilidade (alergia) a paliperidona ou aos
excipientes da fórmula.
A paliperidona corresponde a um metabólito ativo da risperidona, portanto, o uso de
Invega™ também é contra-indicado se você apresentar hipersensibilidade à risperidona.
Advertências
Síndrome neuroléptica maligna
O uso de paliperidona, assim como o uso de outros medicamentos com propriedades
semelhantes, tem sido associado ao aparecimento de um quadro grave denominado
síndrome neuroléptica maligna, caracterizado por febre, rigidez dos músculos, alteração de
batimento do coração, sonolência e exames alterados, como níveis elevados de creatina
fosfoquinase (tipo de exame de sangue), além de excreção de hemoglobina na urina (tipo de
exame de urina) e perda aguda da função dos rins. Se você apresentar esses sintomas,
procure o mais rápido possível o seu médico, pois será necessário interromper o tratamento
com Invega™, além de outras medidas complementares.
Discinesia tardia
O uso de paliperidona, assim como o uso outros medicamentos com propriedades
semelhantes, tem sido associada ao aparecimento de movimentos involuntários rítmicos,
predominantemente da língua e/ou face. Se você apresentar esse sintoma, procure o
médico, pois pode ser necessário interromper o tratamento com Invega™.
Intervalo QT
Assim como outros antipsicóticos, deve-se ter cautela quando Invega™ é prescrito a
pacientes com histórico de arritmias cardíacas, em pacientes com síndrome congênita do
prolongamento do intervalo QT e em uso concomitante com medicamentos que
conhecidamente prolongam o intervalo QT.
Hiperglicemia
Informe ao médico se você é diabético ou se tem fatores de risco para diabetes, para que ele
possa monitorar o seu nível de glicose durante o tratamento com Invega™.
Hipotensão ortostática
A paliperidona pode causar queda da pressão arterial ao se levantar (hipotensão ortostática).
Invega™ deve ser usado com cuidado se você apresenta doença do coração, [como por
exemplo, insuficiência cardíaca, infarto ou isquemia do músculo do coração (miocárdio),
anormalidades da condução], doença vascular cerebral ou condições que predispõem a
pressão arterial baixa (como por exemplo, desidratação, redução da quantidade de sangue
no corpo e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).
Crises epilépticas
Invega™ deve ser usado com cautela em pacientes com crises epilépticas. Assim, informe
ao médico se você tiver epilepsia.
Potencial para obstrução gastrintestinal
Uma vez que o comprimido de Invega™ não se deforma e não altera sua forma no trato
gastrintestinal (estômago e intestino), você não deve tomar Invega™ se tiver estreitamento
gastrintestinal grave preexistente ou dificuldade para engolir o comprimido inteiro.
Pacientes idosos com demência
Invega™ não foi estudado nessa população de pacientes, desta forma o medicamento não é
recomendado para pacientes idosos com demência.
Mortalidade geral
Em uma revisão de 17 estudos clínicos, pacientes idosos com demência tratados com
outros fármacos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, tiveram um risco aumentado
de mortalidade em comparação ao placebo.
Eventos adversos vasculares cerebrais
Em estudos clínicos com placebo em pacientes idosos com demência, tratados com
medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, houve uma incidência maior de
eventos adversos relacionados a irrigação do cérebro (derrame e episódios passageiros de
circulação inadequada de sangue), incluindo mortes, em comparação ao placebo.
Doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy
Informe ao médico se você tem doença de Parkinson ou demência (com corpos de Lewy),
Ele decidirá se você pode tomar Invega™, pois na presença dessas doenças você tem
maior risco de apresentar um quadro denominado síndrome neuroléptica maligna,
caracterizado por febre, rigidez muscular, alteração de batimento cardíaco, sonolência e
exames alterados como níveis elevados de creatina fosfoquinase (tipo de exame de sangue),
além de ter maior sensibilidade aos medicamentos antipsicóticos. A sensibilidade aumentada
manifesta-se por confusão, dificuldade para se manter em pé com quedas freqüentes, além
de sintomas denominados extrapiramidais, tais como movimentos involuntários e rigidez dos
músculos.
Priapismo (ereção persistente do pênis)
Tem sido relatado que fármacos com efeitos parecidos com os da paliperidona induzem a
ereção persistente do pênis, embora nenhum caso tenha sido relatado nos estudos clínicos
com Invega™.
Controle da temperatura corporal
A interrupção da capacidade do corpo de reduzir a temperatura corporal tem sido atribuída a
agentes antipsicóticos. Assim, se você estiver tomando Invega™, recomenda-se cuidado ao
se expor a condições que possam contribuir para o aumento da temperatura corporal, como
por exemplo exercício exagerado, exposição ao calor extremo, uso conjunto de remédios
com efeito chamado anticolinérgico ou em situações de desidratação.
Controle de náuseas e vômitos
Um maior controle de náuseas e vômitos foi observado em estudos pré-clínicos com a
paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em seres humanos, pode mascarar os sinais e sintomas
de dose excessiva com certos medicamentos ou de condições tais como obstrução intestinal,
síndrome de Reye e tumor cerebral.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas.
Invega™ pode interferir com as atividades que requerem atenção e concentração e pode
ocasionar efeitos visuais.
Durante o tratamento, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Gravidez e Amamentação
A segurança da paliperidona para uso em mulheres grávidas não foi estabelecida. Invega™
só deve ser usado durante a gestação se os benefícios superarem os riscos. O efeito de
Invega™ sobre o parto em seres humanos é desconhecido.
Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em seres humanos com a
risperidona, a paliperidona foi excretada no leite. Portanto, as mulheres não devem
amamentar durante o tratamento com Invega™.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica .
Interações Medicamentosas
Recomenda-se cautela ao prescrever Invega™ com medicamentos conhecidos por
prolongar o intervalo QT.
Potencial de Invega™ afetar outros fármacos
Invega™ deve ser usado com cautela junto com outros medicamentos que apresentam
efeito no cérebro e com bebidas alcoólicas. A paliperidona pode prejudicar o efeito de
medicamentos para tratamento da Doença de Parkinson como levodopa ou medicamentos
com efeito chamado agonista dopaminérgico.
Quando usado com outros medicamentos que podem levar à queda de pressão arterial, o
uso de Invega™ pode potencialmente aumentar este efeito.
Uso concomitante de Invega™ com risperidona
O uso concomitante de Invega™ com risperidona não foi estudado. Uma exposição adicional
a paliperidona deve ser considerada se a risperidona for co-administrada com Invega™. Não
é recomendada a utilização concomitante de Invega™ com risperidona oral, uma vez que a
paliperidona é um metabólito ativo da risperidona e a combinação dos dois pode conduzir a
uma exposição adicional de paliperidona.
Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Aspecto Físico
A medicação está contida em um comprimido planejado para liberar a paliperidona de forma
prolongada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os componentes insolúveis do
núcleo do comprimido, são eliminados do organismo. Não há motivo para preocupação se,
ocasionalmente, você notar algo parecido com um comprimido nas fezes.
Existem 3 concentrações de Invega™ que podem ser identificadas pela cor do comprimido:
3 mg - comprimido branco, 6 mg – comprimido bege e 9 mg – comprimido rosa.
Como usar
Os comprimidos de Invega™ devem ser tomados inteiros, com um pouco de líquido e não
devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
Dosagem
Adultos (idade acima de 18 anos)
A dose de Invega™ pode variar entre 3 e 12 mg ao dia, sendo a dose recomendada de 6 mg
uma vez ao dia, por via oral, pela manhã, acompanhada ou não pela ingestão de alimentos
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Invega™ não
foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal
Para pacientes com insuficiência renal leve, a dose inicial recomendada é de 3 mg uma vez
ao dia. A dose deve ser aumentada para 6 mg uma vez ao dia baseada na tolerabilidade e
resposta clínica.
Para pacientes com insuficiência renal moderada a grave, a dose recomendada é 3 mg uma
vez ao dia. Como Invega™ não foi estudado em pacientes com depuração de creatinina <
10 mL/min , não se recomenda o uso nestes pacientes.
Pacientes idosos
As recomendações posológicas para pacientes idosos com função renal normal são as
mesmas que para adultos com função renal normal. No entanto, como os pacientes idosos
podem ter função renal diminuída, o médico poderá ajustar a dose de acordo com o estado
da função renal.
Crianças
A segurança e a eficácia de Invega™ não foram avaliadas em pacientes com idade inferior a
18 anos.
Outras populações especiais
Não há recomendação para ajuste da dose de Invega™ em função do sexo, raça ou se você
é fumante ou não.
Troca por outros agentes antipsicóticos
Não existem dados sistematicamente coletados que se referem à troca de Invega™ por
outros agentes antipsicóticos. Devido às diferenças entre as propriedades farmacodinâmicas
e farmacocinéticas de tais medicamentos, é necessária a orientação de um médico, no caso
de troca por outros agentes antipsicóticos.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o
aspecto do medicamento.
Esse medicamento não pode ser partido ou mastigado.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
A segurança de Invega™ foi avaliada em 1205 pacientes com esquizofrenia que
participaram em 3 estudos clínicos de dose fixa com duração de 6 semanas. A informação
apresentada a seguir para os pacientes tratados com Invega™ é baseada nos conjuntos de
dados de pacientes que receberam Invega™ na dose diária recomendada de 3, 6, 9 ou 12
mg.
As reações adversas mais freqüentes, relatadas por ≥ 2% dos pacientes tratados com
Invega™ em estudos clínicos incluíram: dor de cabeça (13,2%), batimento rápido do coração
(6,6%), inquietude e incapacidade de permanecer sentado (6,5%), transtornos
extrapiramidais (tais como movimentos involuntários) (5,4%), sonolência (4,9%), vertigem
(4,8%), sedação (4,2%), tremor (3,4%), rigidez muscular (2,8%), alteração da contração
muscular (2,6%), queda ao levantar-se (2,5%) e boca seca (2,4%).
As reações adversas que parecem estar relacionadas à dose foram: aumento do peso,
cefaléia, aumento da salivação, vômito, dificuldade em realizar movimentos voluntários,
incapacidade de permanecer sentado, alteração da contração muscular, transtornos
extrapiramidais (como movimentos involuntários) e rigidez muscular.
Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não
conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Se você ingeriu acidentalmente uma quantidade maior de Invega™, procure o médico
imediatamente. Os possíveis sinais de uma dose excessiva são: sonolência, sedação,
batimento rápido do coração, pressão arterial baixa, alterações no exame de
eletrocardiograma e sintomas extrapiramidais (tais como movimentos involuntários).
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Invega™ comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C),
protegido da umidade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A paliperidona é um antagonista de ação central de receptores D2 da dopamina, com
atividade antagonista serotonérgica 5-HT2A predominante. A paliperidona também é ativa
como um antagonista em receptores adrenérgicos α1 e α2 e histaminérgicos H1. A
paliperidona não tem afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos ou adrenérgicos β1
e β2. A atividade farmacológica dos enantiômeros () e (-) da paliperidona é similar, tanto
qualitativamente como quantitativamente.
O mecanismo de ação da paliperidona, como outros fármacos eficazes em esquizofrenia, é
desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade terapêutica do fármaco em
esquizofrenia é mediada através da combinação de antagonismo em receptores tipo 2
(5HT2A) de serotonina e tipo 2 (D2) de dopamina. O antagonismo em outros receptores além
do D2 e 5HT2A pode explicar alguns dos outros efeitos da paliperidona.
Polisonografia
Medicamentos com ação central através de seu mecanismo de ação, perfil de liberação e/ou
tempo da administração da dose podem afetar o sono. Para avaliar o impacto da dose
matinal de Invega™ sobre a arquitetura e a continuidade do sono, foi conduzido um estudo
controlado com placebo em 36 pacientes com esquizofrenia onde 9 mg de Invega™ ou
placebo foram administrados uma vez ao dia por 14 dias. As seguintes observações foram
feitas (dados médios em comparação ao placebo): redução de 41,0 (EP 18,70) minutos na
latência para sono persistente, diminuição de 35,2 (EP 14,99) minutos na latência para início
do sono, redução de 7,0 (EP 3,88) eventos no número de vezes de despertar após o início
do sono, aumento do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento do período
de sono em 41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do índice de eficiência do sono em 11,0%
(SE 5,00). Houve também uma redução estatisticamente significante (em relação ao
placebo) no estágio 1 do sono de 11,9 (SE 4,44) minutos e aumento no estágio 2 do sono de
50,7 (SE 17,67) minutos. Não foi observado efeito clinicamente relevante sobre o sono REM.
Eletrofisiologia
Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em dois estudos de fase I,
randomizados, , duplo-cegos e multicêntricos, em adultos com esquizofrenia e transtorno
esquizoafetivo e em 3 estudos de eficácia, de dose fixa, controlados com placebo e com
controle ativo de 6 semanas de duração em adultos com esquizofrenia.
No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram randomizados para receber
igualmente 7 dias de paliperidona oral de liberação imediata uma vez ao dia (com titulação
de 4 a 8 mg) ou uma dose única de moxifloxacino (400mg). A dose de 8 mg uma vez ao dia
de paliperidona oral de liberação imediata (n=44) atingiu uma concentração plasmática
média no estado de equilíbrio mais de 2 vezes maior que a exposição observada com dose
máxima recomendada de 12 mg de Invega™ (Cmax ss= 113 e 45 ng/mL, respectivamente). No
modelo de correção linear-derived QT correction (QTcLD), houve um aumento médio de 5,5
mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no grupo de tratamento com Invega™ (n=44).
No segundo estudo de fase I (n=109), os pacientes foram randomizados para receber
igualmente placebo, ou a dose máxima recomendada de Invega™ (12 mg uma vez ao dia),
subsequentemente titulado a uma dose acima da faixa recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou
um controle ativo da mesma classe farmacológica de medicamento (400 mg de quetiapina 2 vezes
ao dia). A comparação primária neste estudo de não-inferioridade de 10 dias foi entre Invega™ 12
mg e quetiapina. A média dos mínimos quadrados da condição basal QTcLD a cada um dos tmáx
individuais observados foi estimada para ser 5,1 ms menor para Invega™ 12 mg (Cmáx média 34
ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -
9,2; -0,9), encontrando o critério de não-inferioridade pré-especificado de 10 ms. A alteração média
da condição basal em QTcLD para cada um dos tmáx individuais observados foi estimada para ser
2,3 ms menor para Invega™ 18 mg (Cmáx média 53 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina
2 vezes ao dia( Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3).
A alteração média da condição basal em QTcLD para cada tmáx individual observado foi estimada
para 1,5 ms maior (IC 90%: -3,3; 6,2) para Invega™ 12 mg e 8,0 ms maior (IC 90%: 3,1; 12,9)
para 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia comparado com alteração média da condição basal em
QTcLD em um tmáx mediano observado (da droga ativa na comparação) no braço placebo
concorrente. A alteração média da condição basal em QTcLD para cada tmáx individual observado
foi estimada para ser 4,9 ms maior (IC 90%: -,05; 10,3) para paliperidona de liberação prolongada
18 mg e 7,5 ms maior (IC 90%: 2,5; 12,5) para quetiapina 400 mg duas vezes ao dia comparado
com a alteração média da condição basal em QTcLD no tmáx mediano observado (da droga ativa na
comparação) no braço placebo concorrente.
Nenhum dos pacientes tiveram mudanças da condição basal excedendo 60 mseg ou um
QTcLD excedendo 500 mseg durante o tempo de duração de qualquer destes estudos.
Para os 3 estudos de eficácia de dose fixa, medidas eletrocardiográficas extensas foram
coletadas em 15 tempos de avaliação em dias determinados (incluindo os tempos de Cmax
esperada), usando metodologia padronizada. O aumento médio do QTcLD não excedeu 5
mseg em nenhum grupo de tratamento em nenhum tempo de avaliação, com base nos
dados agrupados de 836 pacientes tratados com Invega™, 357 pacientes tratados com
olanzapina e 350 pacientes tratados com placebo. Um paciente no grupo Invega™ 12 mg e
um paciente no grupo olanzapina tiveram uma mudança que excedeu 60 mseg em um tempo
de análise durante esses estudos (aumentos de 62 mseg e 110 mseg respectivamente).
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética da paliperidona após a administração de Invega™, cuja forma
farmacêutica corresponde à de comprimido revestido de liberação prolongada (OROS®
Push-Pull™, tecnologia desenvolvida pela Alza Corporation) é proporcional à dose dentro do
intervalo recomendado (3 a 12 mg).
Absorção
Após uma dose única de Invega™, as concentrações plasmáticas de paliperidona sobem
constantemente até atingir o pico de concentração plasmática (Cmax) em aproximadamente
24 horas após a administração. Com a administração de Invega™ uma vez ao dia, as
concentrações do estado de equilíbrio da paliperidona são atingidas em 4-5 dias na maioria
dos indivíduos.
As características de liberação de Invega™ resultam em flutuações mínimas do pico e de
vale em comparação àquelas observadas com a risperidona de liberação imediata. Em um
estudo comparando a farmacocinética no estado de equilíbrio após a administração de 12
mg de paliperidona (comprimidos de liberação prolongada), uma vez ao dia, com 4 mg de
risperidona de liberação imediata em pacientes com esquizofrenia, os índices de flutuação
foram 38% para a paliperidona de liberação prolongada em comparação a 125% para a
risperidona de liberação imediata. (Figura 1)
Figura 1: Perfil de concentração no estado de equilíbrio após a administração de 12 mg de
paliperidona (6 comprimidos de liberação prolongada de 2 mg, uma vez ao dia) por 6 dias (as
concentrações de paliperidona estão representadas) em comparação a risperidona de liberação
imediata administrada como 2 mg uma vez ao dia no Dia 1 e 4 mg uma vez ao dia nos Dias 2 a 6
(as concentrações de paliperidonarisperidona estão representadas)
paliperidona liberação prolongada (n=37)
risperidona de liberação imediata (n=37)
Após a administração de Invega™ os enantiômeros () e (-) da paliperidona se
interconvertem, alcançando uma razão de AUC () para (-) de aproximadamente 1,6 no
estado de equilíbrio. A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona após a administração
de Invega™ é 28%.
Após a administração de um único comprimido de liberação prolongada de paliperidona a
voluntários sadios, confinados ao leito por 36 horas, com refeição padrão com alto teor
calórico/de gordura, a Cmax e a AUC aumentaram em 42% e 46%, respectivamente, em
comparação com a administração em condição de jejum. Em outro estudo envolvendo
voluntários sadios, após administração de um único comprimido de 12 mg em conjunto com
uma refeição padronizada contendo elevado conteúdo de gordura e calorias, foram
observados aumentos de 60% e 54% de Cmax e AUC de paliperidona, respectivamente,
comparados à administração em condições de jejum. Embora a presença ou ausência de
alimentos no tempo de administração de Invega™ possam aumentar ou diminuir a
exposição à paliperidona, estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes.
Os estudos clínicos que estabeleceram a eficácia e a segurança de Invega™ foram
realizados sem relação com o tempo das refeições.
Distribuição
A paliperidona é rapidamente distribuída. O volume aparente de distribuição é 478 L. A
ligação da paliperidona às proteínas plasmáticas é de 74%. Ela liga-se, principalmente, à
glicoproteína alfa-1 ácida e à albumina. Em condições in vitro, concentrações terapêuticas
altas de diazepam (3 mcg/mL), sulfametazina (100 mcg/mL), varfarina (10 mcg/mL) e
carbamazepina (10 mcg/mL) causaram um pequeno aumento na fração livre de paliperidona
em 50 ng/mL. Não é esperado que essas mudanças tenham significância clínica.
Metabolismo e eliminação
Uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg de 14C-paliperidona de
liberação imediata, 59% da dose foi excretada inalterada na urina, indicando que a
paliperidona não é extensivamente metabolizada no fígado. Aproximadamente 80% da
radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes. Quatro vias
metabólicas foram identificadas in vivo, nenhuma das quais representou mais de 6,5% da
dose: desalquilação, hidroxilação, desidrogenação e cisão de benzisoxazol. Embora estudos
in vivo tenham sugerido um papel para a CYP2D6 e a CYP3A4 no metabolismo da
paliperidona, não há evidência in vivo de que essas isoenzimas representem um papel
significante no metabolismo da paliperidona. Apesar da ampla variação na população em
geral com relação à capacidade de metabolizar substratos de CYP2D6, as análises da
farmacocinética da população não indicaram diferença perceptível na depuração aparente de
paliperidona após a administração de Invega™ entre metabolizadores rápidos e lentos de
substratos de CYP2D6. Estudos in vitro usando preparados de microssomas de sistemas
heterólogos indicam que as CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 não estão
envolvidas no metabolismo da paliperidona. A meia-vida terminal de eliminação da
paliperidona é cerca de 23 horas.
Populações especiais
Insuficiência hepática: a paliperidona não é extensivamente metabolizada pelo fígado. Em
um estudo em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B), as
concentrações plasmáticas da paliperidona livre foram similares àquelas em indivíduos
sadios. A paliperidona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal: a dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada
e grave. A disposição da paliperidona foi estudada em pacientes com graus variáveis de
insuficiência renal. A eliminação da paliperidona diminuiu com a diminuição da depuração da
creatinina (DC). A depuração total da paliperidona foi reduzida em pacientes com
insuficiência renal: em 32% nos casos leves (DC = 50 a <80 mL/min), 64% nos casos
moderados (DC = 30 a <50 mL/min) e 71% nos casos graves (DC = 10 a <30 mL/min). A
meia-vida de eliminação terminal da paliperidona foi 24, 40 e 51 horas em pacientes com
insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a 23 horas em
indivíduos com a função renal normal (DC ≥ 80 mL/min).
Idosos: os dados de um estudo de farmacocinética em indivíduos idosos (≥65 anos de idade,
n=26) indicaram que a depuração aparente da paliperidona, no estado de equilíbrio após a
administração de Invega™, foi 20% menor em comparação a indivíduos adultos (18-45 anos
de idade, n=28). No entanto, não houve efeito perceptível da idade na análise da
farmacocinética da população envolvendo pacientes com esquizofrenia após a correção das
reduções na depuração da creatinina relacionadas à idade.
Raça: a análise da farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças na
farmacocinética da paliperidona relacionadas à raça, após a administração de Invega™.
Sexo: a depuração aparente da paliperidona após a administração de Invega™ é
aproximadamente 19% menor em mulheres que em homens. Essa diferença é amplamente
explicada pelas diferenças na massa muscular corporal e na depuração da creatinina entre
homens e mulheres, pois uma avaliação da farmacocinética da população não revelou
evidência de diferenças clinicamente significantes relacionadas ao sexo na farmacocinética
da paliperidona após a administração de Invega™, após correção para a massa muscular e
a depuração de creatinina.
Tabagismo: com base nos estudos in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, a
paliperidona não é um substrato para a CYP1A2, portanto, o tabagismo, não deve afetar a
farmacocinética da paliperidona. Consistente com os resultados in vitro, a avaliação da
farmacocinética da população não revelou quaisquer diferenças entre fumantes e não
fumantes.
Dados de segurança pré-clinica
Toxicologia: da mesma forma que outros fármacos antagonistas de receptores dopamina D2,
a paliperidona elevou os níveis de prolactina sérica em estudos de toxicidade de dose
repetida.
Carcinogenicidade: o potencial carcinogênico da paliperidona foi avaliado com base em
estudos com a risperidona conduzidos em camundongos e ratos, uma vez que a paliperidona
corresponde a um metabólito ativo da risperidona. A risperidona foi administrada em doses
de até 10 mg/kg/dia por 18 meses em camundongos e 25 meses em ratos. Houve aumentos
estatisticamente significantes de adenomas de hipófise, adenomas de pâncreas endócrino e
adenocarcinomas de glândulas mamárias. Um aumento de tumores mamários, hipofisários e
de pâncreas endócrino foi encontrado em roedores após a administração crônica de outros
antipsicóticos e é considerado como sendo mediado pelo antagonismo prolongado de
dopamina D2. A relevância desses achados de tumores em roedores é desconhecida, em
termos de risco para os seres humanos.
Mutagenicidade: Não foi encontrada evidência de potencial mutagênico para a paliperidona
no teste de mutação reversa de Ames, no teste de linfoma de camundongo ou no teste de
micronúcleo de rato.
Prejuízo da fertilidade: embora o tratamento com a paliperidona tenha resultado em efeitos
mediados pela prolactina e pelo sistema nervoso central, a fertilidade de ratos machos e
fêmeas não foi afetada. Em uma dose materna tóxica, as fêmeas de ratos apresentaram um
número ligeiramente menor de embriões vivos.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de Invega™ foi estabelecida em 3 estudos clínicos controlados com placebo e com
ativo (olanzapina), duplo-cegos, de 6 semanas de duração em pacientes que preenchiam os
critérios estipulados pelo Manual de Transtornos Mentais publicados pela American
Psychiatric Association (DSM-IV-TR) para esquizofrenia. O controle ativo foi incluído para
fins de sensibilidade do teste. As doses de Invega™, que variaram entre os 3 estudos, foram
de 3 a 15 mg uma vez ao dia. A eficácia foi avaliada usando a Escala de Síndrome Positiva e
Negativa (PANSS); o desfecho primário foi a redução nos escores totais da PANSS. Uma
análise dos subgrupos populacionais não revelou qualquer evidência de resposta
diferenciada em relação à idade, raça ou gênero. Desfechos secundários também foram
avaliados, incluindo a escala de Desempenho Pessoal e Social (Personal and Social
Performance: PSP) e escala de Impressão Clínica Global - Gravidade (Clinical Global
Impression – Severity: CGI-S). A escala PSP corresponde à um instrumento de avaliação
clínica validado que mede quatro áreas de funcionamento pessoal e social (atividades
sociais úteis incluindo trabalho, estudo, relacionamentos pessoais e sociais, cuidados
pessoais, comportamento perturbado e agressivo). A escala CGI-S corresponde a uma
avaliação global de impressão clínica do investigador em relação à gravidade da doença. Em
uma análise com dados agrupados (pooled data) destes três estudos, cada dose de
Invega™ apresentou-se de forma superior, ao ser comparado com o placebo em relação ao
PSP e CGI-S. Em adição, o efeito em PSP mostrou-se distinto da melhora nos sintomas
medidos como desfecho primário (PANSS total). Em análise posterior da fase aberta de
extensão destes três estudos, foi revelado que a dose flexível de Invega™ (3 a 15 mg, dose
diária), por mais de 52 semanas, estava associada com uma contínua melhora na escala
PSP.
Em estudo de longo-prazo, delineado para avaliar a manutenção de efeito, Invega™
apresentou-se de maneira significantemente mais eficaz que o placebo para a manutenção
do controle dos sintomas e retardando a recorrência da esquizofrenia. Neste estudo, adultos
que preencheram os critérios estabelecidos pela DSM-IV para esquizofrenia e que
permaneceram clinicamente estáveis por meio de doses determinadas de Invega™, durante
um período de 8 semanas de tratamento aberto (doses entre 3 e 15 mg uma vez ao dia),
depois de receberem um tratamento para um episódio agudo para as 06 semanas prévias
com Invega™ (doses entre 3 a15 mg uma vez ao dia), foram então aleatoriamente alocados
de forma duplo-cega para continuar com Invega™, em dose estável, ou placebo, até que
fossem observados sintomas de recorrência da esquizofrenia. O estudo foi interrompido
precocemente por motivos de eficácia, quando se atingiram critérios pré-definidos. Com base
em uma análise interna foi demonstrado um tempo significativamente maior para a
recorrência em pacientes tratados com Invega™ , comparados ao placebo (p=0.0053).
Baseado em uma análise final e considerando os pacientes incluídos após o ponto de corte
utilizado para análise interina, a taxa de eventos recorrentes foi de 22,1% no grupo de
Invega™, comparada à taxa de 51,5% apresentada pelo grupo placebo. Uma significativa
melhora nos sintomas foi alcançada ao final da fase aberta em estabilização (decréscimo em
valores totais em PANSS de 38 pontos, com desvio padrão de 16,03); entretanto, após a
alocação aleatória para tratamento duplo-cego, os pacientes recebendo placebo
deterioraram significantemente mais que pacientes recebendo Invega™ (p<0,001). Invega™
também foi significantemente mais efetivo que o placebo na manutenção de desempenho
pessoal e social. Durante a fase duplo-cega deste estudo, de acordo com a medida da
escala CGI-S, houve uma piora da gravidade total da psicose no grupo placebo, enquanto
pacientes tratados com Invega™ permaneceram clinicamente estáveis.
A redução do risco absoluto (RRA) e número necessário para tratar (NNT), necessários para
promover melhora ≥30% no escore total da escala PANSS em 03 estudos clínicos fase III
comparativos com placebo (SCH-303 / SCH-304 / SCH-305) são apresentados na tabela
abaixo:
Redução do Risco Absoluto e Número Necessário para Tratar (melhora ≥30% no
escore total da escala PANSS). Dados agrupados de SCH-303/ SCH-304/ SCH-305
Definição de paliperidona OROS®
resposta
Placebo
(n=351) 3mg
(n=123)
6mg
(n=234)
9mg
(n=245)
12mg
(n=240)
% Resposta 27,35% 39,84% 53,22% 48,16% 56,67%
RRA 12,49% 25,87% 20,81% 29,32%
NNT (IC 95% 1) 8 (4-34) 4 (3-6) 5 (4-8) 3 (3-5)
% Resposta: porcentagem de pacientes com melhora de ≥30% na escore total da
escala PANSS, da linha de base ao ponto final.
RRA: Redução do Risco Absoluto - diferença entre a proporção de pacientes
respondendo à paliperidona de liberação prolongada e placebo.
NNT: Número Necessário para Tratar: 1/RRA - número de pacientes que
necessitariam ser tratados para obter um desfecho positivo adicional que não
ocorreria caso o paciente tivesse recebido placebo.
IC: Intervalo de Confiança
Em resumo, a eficácia e a segurança de InvegaTM foram demonstradas em 03 estudos de
fase III, com 06 semanas de duração2-5. A eficácia de InvegaTM na manutenção da
estabilidade clínica foi comprovada por um período de até 11 meses. Isto foi demonstrado
em um estudo para avaliar a recorrência de sintomas em pacientes com esquizofrenia
clinicamente estáveis por um período de 08 semanas6.
Referências
1. Bender R. Calculating confidence intervals for the number needed to treat. Controlled Clinical
Trials, 2001; 22: 102-110
2. Kane J et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week
placebo-controlled trial. Schizophr Res. 2007; 90(1-3):147-61. Epub 2006
3. Davidson, M. et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets
(paliperidone ER): Results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr. Res
(2007), doi:10.1016/j.schres.2007.03.003
4. Yang LPH., Plosker GL. Paliperidone Extended Release. CNS Drugs. 2007; 21(5): 417-425
5. Marder SR et al: Efficacy and Safety of Paliperidone Extended-Release Tablets: Results of a 6-
Week, Randomized, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry. 2007 doi:
10.1016/j.biopsych.2007.01.017
6. Kramer M. et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in
patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin
Psychopharmacol. 2007; 27(1):6-14. Erratum in: J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(3):258.
INDICAÇÕES
Invega™ é indicado para o tratamento da esquizofrenia, incluindo tratamento agudo e
prevenção de recorrência.
CONTRA-INDICAÇÕES
Invega™ é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à paliperidona
ou a qualquer componente da formulação. Invega™é contra-indicado em pacientes com
conhecida hipersensibilidade à risperidona, uma vez que a paliperidona corresponde a um
metabólito ativo da risperidona.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Os comprimidos de Invega™ devem ser deglutidos inteiros com um pouco de líquido e não
devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
.A medicação está contida em uma cápsula não absorvível, desenhada para liberar o
fármaco de forma prolongada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os
componentes insolúveis, é eliminado do organismo; os pacientes não devem se preocupar
se, ocasionalmente, notarem nas fezes algo parecido com um comprimido.
POSOLOGIA
Adultos (idade acima de 18 anos)
A dose de Invega™ recomendada é de 6 mg uma vez ao dia, por via oral, administrado pela
manhã com ou sem alimentos. Não é necessário titular a dose inicial. Alguns pacientes
podem se beneficiar de doses mais altas ou mais baixas dentro da faixa recomendada de 3 a
12 mg uma vez ao dia. Se indicados, os ajustes da dose podem ser feitos após reavaliação
clínica. Quando aumentos de dose são indicados, recomenda-se aumentos de 3 mg/dia e
devem geralmente ocorrer em intervalos maiores do que 5 dias.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada.
Invega™ não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal
Para pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina ≥ 50 a < 80 mL/min), a
dose inicial recomendada é 3 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 6 mg
uma vez ao dia baseados na tolerabilidade e resposta clínica.
Para pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina ≥ 10 a <
50 mL/min), a dose recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Como Invega™ não foi estudado
em pacientes com depuração de creatinina < 10 mL/min , não se recomenda o uso nestes
pacientes.
Pacientes idosos
As recomendações posológicas para pacientes idosos com função renal normal (≥ 80
mL/min) são as mesmas que as para adultos com função renal normal. No entanto, como os
pacientes idosos podem ter função renal diminuída, pode ser necessário ajustar a dose de
acordo com o estado da função renal.
Crianças
A segurança e a eficácia de Invega™ não foram avaliadas em pacientes com idade inferior a
18 anos.
Outras populações especiais
Não há recomendação para ajuste da dose de Invega™ em função do sexo, raça ou
tabagismo.
ADVERTÊNCIAS
Síndrome neuroléptica maligna
A ocorrência de síndrome neuroléptica maligna caracterizada por hipertermia, rigidez
muscular, instabilidade autonômica, alteração da consciência e níveis elevados de creatina
fosfoquinase têm sido relatada com fármacos antipsicóticos, incluindo a paliperidona. Sinais
clínicos adicionais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se
o paciente desenvolver sinais ou sintomas indicativos de síndrome neuroléptica maligna,
todos os antipsicóticos, incluindo Invega™, devem ser descontinuados.
Discinesia tardia
Fármacos com propriedades antagonistas de receptor dopaminérgico têm sido associados à
indução de discinesia tardia caracterizada por movimentos involuntários, rítmicos,
predominantemente da língua e/ou da face. Se surgirem sinais ou sintomas de discinesia
tardia, a descontinuação de todos os fármacos antipsicóticos, incluindo Invega™, deve ser
considerada.
Intervalo QT
Assim como outros antipsicóticos, deve-se ter cautela quando Invega™ é prescrito a
pacientes com histórico de arritmias cardíacas, em pacientes com síndrome congênita do
prolongamento do intervalo QT e em uso concomitante com medicamentos que
conhecidamente prolongam o intervalo QT.
Hiperglicemia
Casos raros de eventos adversos relacionados à glicose foram relatados em estudos clínicos
com Invega™ . Recomenda-se o monitoramento clínico apropriado em pacientes diabéticos e
em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus.
Hipotensão ortostática
A paliperidona pode induzir hipotensão ortostática em alguns pacientes em função de sua
atividade de bloqueador alfa. Invega™ deve ser usado com cautela em pacientes com
história de doença cardiovascular (como por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto ou
isquemia do miocárdio, anormalidades da condução), doença vascular cerebral ou condições
que predisponham o paciente à hipotensão (como por exemplo, desidratação, hipovolemia e
tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).
Crises epilépticas
Da mesma forma que outros antipsicóticos, Invega™ deve ser usado com cautela em
pacientes com história de crises epilépticas ou outras condições que reduzem
potencialmente o limiar convulsivo.
Potencial para obstrução gastrintestinal
Uma vez que o comprimido de Invega™ não se deforma e não altera sua forma no trato
gastrintestinal, Invega™ não deve ser administrado a pacientes com estreitamento
gastrintestinal grave preexistente (patológico ou iatrogênico) ou em pacientes com disfagia
ou dificuldade significante para deglutir comprimidos. Tem havido relatos raros de sintomas
de obstrução em pacientes com história de estreitamento associado à ingestão de fármacos
em formulações não deformáveis de liberação controlada. Devido ao desenho da forma
farmacêutica de liberação prolongada, Invega™ só deve ser usado em pacientes capazes
de deglutir o comprimido inteiro.
Pacientes idosos com demência
Invega™ não foi estudado nessa população de pacientes, desta forma o medicamento não é
recomendado para pacientes idosos com demência.
Mortalidade geral
Em uma meta-análise de 17 estudos clínicos controlados, pacientes idosos com demência
tratados com outros fármacos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, aripiprazol,
olanzapina e quetiapina, tiveram um risco aumentado de mortalidade em comparação ao
placebo.
Eventos adversos vascular cerebral
Em estudos clínicos controlados com placebo em pacientes idosos com demência, tratados
com fármacos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, aripiprazol e olanzapina, houve
uma incidência maior de eventos adversos vascular cerebral (acidente vascular cerebral e
episódios de isquemia transitória), incluindo casos fatais, em comparação ao placebo.
Doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy
O médico deve pesar os riscos em relação aos benefícios ao prescrever antipsicóticos,
incluindo Invega™, para pacientes com doença de Parkinson ou demência com corpos de
Lewy, uma vez que ambos os grupos podem estar sob risco aumentado de desenvolver
síndrome neuroléptica maligna, assim como de ter uma sensibilidade aumentada a
medicamentos antipsicóticos. A manifestação dessa sensibilidade aumentada pode incluir
confusão, embotamento, instabilidade postural com quedas frequentes, além dos sintomas
extrapiramidais.
Priapismo
Tem sido relatado que fármacos com efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico induzem o
priapismo. Embora nenhum caso de priapismo tenha sido relatado nos estudos clínicos com
Invega™, a paliperidona compartilha essa atividade farmacológica e, portanto, pode estar
associada a esse risco.
Controle da temperatura corporal
A interrupção da capacidade do organismo de reduzir a temperatura corporal foi atribuída a
agentes antipsicóticos. Recomenda-se cuidado apropriado ao prescrever Invega™ para
pacientes que irão se expor a condições que possam contribuir para o aumento da
temperatura corporal, como por exemplo exercício extenuante, exposição ao calor extremo,
uso de medicação concomitante com atividade anticolinérgica, ou sujeito a desidratação.
Efeito antiemético
Um efeito antiemético foi observado em estudos pré-clínicos com a paliperidona. Esse efeito,
se ocorrer em seres humanos, pode mascarar os sinais e sintomas de dose excessiva com
certos fármacos ou de condições tais como obstrução intestinal, síndrome de Reye e tumor
cerebral.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Invega™ pode interferir com as atividades que requerem alerta mental e pode ocasionar
efeitos visuais (veja o item “Reações Adversas”). Durante o tratamento, o paciente não
deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar
prejudicadas
Gravidez (Categoria C) e Lactação
A segurança da paliperidona para uso em mulheres grávidas não foi estabelecida. Nenhum
efeito teratogênico foi observado em estudo com animais. Animais de laboratório tratados
com dose alta de paliperidona mostraram um pequeno aumento da mortalidade fetal. Essa
dose alta foi tóxica para as mães. A ninhada não foi afetada em exposições 20 a 40 vezes
maiores que a exposição máxima em seres humanos. Invega™ só deve ser usado durante a
gestação se os benefícios superarem os riscos. O efeito de Invega™ sobre o parto em seres
humanos é desconhecido.
O uso de agentes antipsicóticos durante o último trimestre de gravidez foi associado à
sintomas extrapiramidais reversíveis em recém-nascidos.
Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em seres humanos com a
risperidona, a paliperidona foi excretada no leite. Portanto, as mulheres não devem
amamentar durante o tratamento com Invega™.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
As recomendações posológicas para pacientes idosos com função renal normal (≥ 80
mL/min) são as mesmas que para adultos com função renal normal. No entanto, como os
pacientes idosos podem ter função renal diminuída, pode ser necessário ajustar a dose de
acordo com o estado da função renal.
Pacientes idosos com demência: Invega™ não foi estudado nessa população de
pacientes.
Crianças: a segurança e a eficácia de Invega™ não foram avaliadas em pacientes com
idade inferior a 18 anos.
Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com
insuficiência hepática leve à moderada. Invega™ não foi estudado em pacientes com
insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal: para pacientes com insuficiência renal leve (depuração
da creatinina ≥ 50 a < 80 mL/min), a dose inicial recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Para
pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina ≥ 10 a < 50
mL/min), a dose recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Como Invega™ não foi estudado
em pacientes com depuração de creatinina < 10 mL/min, não se recomenda o uso
nestes pacientes.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Recomenda-se cautela ao prescrever Invega™ com medicamentos conhecidos por
prolongar o intervalo QT.
Potencial de Invega™ afetar outros fármacos
Não é esperado que a paliperidona cause interações farmacocinéticas clinicamente
importantes com fármacos que são metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450.
Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos mostraram que a paliperidona não
inibe de forma substancial o metabolismo de fármacos metabolizados pelas isoenzimas do
citocromo P-450, incluindo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e
CYP3A5. Portanto, não se espera que a paliperidona iniba, de forma clinicamente relevante,
a depuração de fármacos que são metabolizados por essas vias metabólicas. Não é
esperado, também, que a paliperidona tenha propriedades indutoras de enzimas.
Em altas concentrações, a paliperidona é um fraco inibidor da glicoproteína-P (P-gp). Não há
dados in vivo disponíveis e a relevância clínica é desconhecida.
Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o sistema nervoso central, Invega™ deve
ser usado com cautela em combinação com outros fármacos de ação central e álcool. A
paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e outros agonistas dopaminérgicos.
Devido ao seu potencial para induzir hipotensão ortostática, pode ser observado um efeito
aditivo quando Invega™ é administrado com outros agentes terapêuticos que possuem esse
potencial.
Potencial para outros fármacos afetarem Invega™
A paliperidona não é um substrato da CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5.
Isso sugere que não é provável a ocorrência de interação com inibidores ou indutores dessas
isoenzimas. Embora estudos in vitro indiquem que a CYP2D6 e a CYP3A4 podem estar
minimamente envolvidas no metabolismo da paliperidona, não há indicações in vitro nem in
vivo de que essas isoenzimas tenham um papel significante no metabolismo da paliperidona.
Estudos in vitro demonstraram que a paliperidona é um substrato da glicoproteína P.
A paliperidona é metabolizada com extensão limitada pela CYP2D6 (veja Propriedades
Farmacocinéticas: metabolismo e eliminação). Não foram observados efeitos clinicamente
relevantes sobre a farmacocinética da paliperidona, em um estudo de interação em
indivíduos saudáveis no qual Invega™ foi administrado concomitantemente com paroxetina,
um potente inibidor da CYP2D6.
A co-adminstração de Invega™ uma vez ao dia com carbamazepina 200 mg duas vezes ao
dia causou uma diminuição de aproximadamente 37% no estado de equilíbrio médio da Cmáx
e AUC da paliperidona. Esta diminuição é causada por um grau substancial, por um aumento
de 35% na depuração renal da paliperidona provavelmente como um resultado da indução
da glicoproteína P renal pela carbamazepina. Uma menor diminuição na quantidade de
droga excretada inalterada na urina sugere que há um pequeno efeito sobre o metabolismo
da CYP ou biodisponibilidade da paliperidona durante a co-administração da carbamazepina.
A dose de Invega™ deve ser reavalida e aumentada se necessário, após a introdução de
carbamazepina,
De modo inverso, após a descontinuação da carbamazepina, a dose de Invega™ deve ser
reavaliada e diminuída caso necessário.
A paliperidona, um cátion em pH fisiológico, é excretada principalmente pelos rins,
aproximadamente metade por filtração e metade por secreção ativa. A administração
concomitante de trimetoprima, um fármaco conhecido por inibir o transporte renal ativo de
fármacos catiônicos, não influenciou a farmacocinética da paliperidona.
Uso concomitante de Invega™ com risperidona
O uso concomitante de Invega™ com risperidona não foi estudado. Uma exposição
adicional à paliperidona deve ser considerada se a risperidona for co-administrada com
Invega™. Não é recomendada a utilização concomitante de Invega™ com risperidona oral , uma
vez que a paliperidona é um metabólito ativo da risperidona e a combinação dos dois
fármacos pode conduzir a uma exposição adicional de paliperidona.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Dados de estudos clínicos
A segurança de Invega™ foi avaliada em 1205 pacientes com esquizofrenia que participaram
em 3 estudos clínicos de dose fixa, duplo-cegos, controlados com placebo, de 6 semanas de
duração. A informação apresentada a seguir para os pacientes tratados com Invega™ é
baseada nos dados agrupados de pacientes que receberam Invega™ na dose diária
recomendada de 3, 6, 9 ou 12 mg. Os termos para sistemas corporais e evento
adverso/reação adversa são baseados no dicionário MedDRA.
Dados de estudos clínicos: Eventos adversos em estudos de curta-duração, com
dose-fixa, controlados com placebo.
A Tabela 1 mostra todos os eventos adversos emergentes durante o tratamento,
independente da causalidade, com incidência ≥ 1% dos pacientes tratados com Invega™
nesses estudos, e para os quais a incidência nos pacientes tratados com Invega™ foi maior
que nos pacientes tratados com placebo.
Tabela 1: Eventos adversos emergentes do tratamento, independente da causalidade, relatados
por ≥ 1% dos pacientes com esquizofrenia em qualquer grupo Invega™ e que ocorreram em
incidência maior que no grupo placebo nos 3 estudos clínicos de dose fixa, duplo-cegos,
controlados com placebo, de 6 semanas de duração.
Invega™ (paliperidona)
Sistema corporal ou classe de
órgão
Placebo
(N=355)
n (%)
3 mg
(N=127)
n (%)
6 mg
(N=235)
n (%)
9 mg
(N=246)
n (%)
12 mg
(N=242)
n (%)
Transtornos cardíacos
Bloqueio atrioventricular de 1ºgrau
Bradicardia
Bloqueio de ramo
Palpitações
Arritmia sinusal
Taquicardia sinusal
Taquicardia
5 (1,4)
3 (0,8)
6 (1,7)
0
0
15 (4,2)
10 (2,8)
2 (1,6)
0
4 (3,1)
2 (1,6)
3 (2,4)
11 (8,7)
3 (2,4)
0
3 (1,3)
3 (1,3)
2 (0,9)
2 (0,9)
9 (3,8)
17 (7,2)
6 (2,4)
3 (1,2)
7 (2,8)
0
2 (0,8)
10 (4,1)
18 (7,3)
2 (0,8)
4 (1,7)
1 (0,4)
3 (1,2)
1 (0,4)
17 (7,0)
18 (7,4)
Transtornos oculares
Olho seco
Rotação ocular
Visão borrada
0
0
4 (1,1)
2 (1,6)
0
1 (0,8)
0
0
1 (0,4)
1 (0,4)
5 (2,0)
0
1 (0,4)
0
5 (2,1)
Transtornos gastrintestinais
Dor abdominal
Dor abdominal alta
Diarréia
Boca seca
Dispepsia
Náusea
Hipersecreção salivar
Desconforto estomacal
Dor de dente
Vômito
3 (0,8)
2 (0,6)
8 (2,3)
2 (0,6)
14 (3,9)
19 (5,4)
1 (0,3)
1 (0,3)
4 (1,1)
17 (4,8)
0
1 (0,8)
1 (0,8)
3 (2,4)
3 (2,4)
8 (6,3)
0
2 (1,6)
2 (1,6)
2 (1,6)
4 (1,7)
6 (2,6)
2 (0,9)
8 (3,4)
6 (2,6)
9 (3,8)
1 (0,4)
3 (1,3)
5 (2,1)
6 (2,6)
2 (0,8)
5 (2,0)
3 (1,2)
2 (0,8)
5 (2,0)
10 (4,1)
3 (1,2)
1 (0,4)
6 (2,4)
9 (3,7)
2 (0,8)
4 (1,7)
6 (2,5)
7 (2,9)
12 (5,0)
10 (4,1)
10 (4,1)
2 (0,8)
5 (2,1)
12 (5,0)
Transtornos gerais
Astenia
Fadiga
Pirexia
3 (0,8)
5 (1,4)
4 (1,1)
2 (1,6)
2 (1,6)
1 (0,8)
1 (0,4)
2 (0,9)
1 (0,4)
5 (2,0)
4 (1,6)
5 (2,0)
5 (2,1)
5 (2,1)
4 (1,7)
Infecções e inflamações
Bronquite
Nasofaringite
Rinite
Infecção vias aéreas superiores
Infecção viral
1 (0,3)
10 (2,8)
1 (0,3)
2 (0,6)
1 (0,3)
0
4 (3,1)
0
1 (0,8)
0
3 (1,3)
5 (2,1)
3 (1,3)
2 (0,9)
1 (0,4)
1 (0,4)
4 (1,6)
0
3 (1,2)
2 (0,8)
2 (0,8)
6 (2,5)
1 (0,4)
2 (0,8)
3 (1,2)
Ferimento, envenenamento e
complicações de procedimento
Queda
1 (0,3)
0
3 (1,3)
0
0
Exames
Aumento de alanina aminotransferase
Aumento de creatina fosfoquinase
4 (1,1)
5 (1,4)
1 (0,8)
1 (0,8)
4 (1,7)
4 (1,7)
2 (0,8)
0
2 (0,8)
1 (0,4)
Aumento da insulina no sangue
Aumento da pressão arterial
Aumento de triglicérides no sangue
ECG: intervalo QT corrigido prolongado*
ECG: onda T anormal
ECG: inversão da onda T
ECG anormal
Aumento da frequência cardíaca
Aumento do peptídeo-C da insulina
Redução do peso
Aumento do peso
2 (0,6)
2 (0,6)
1 (0,3)
9 (2,5)
4 (1,1)
3 (0,8)
0
2 (0,6)
3 (0,8)
3 (0,8)
5 (1,4)
3 (2,4)
3 (2,4)
2 (1,6)
4 (3,1)
3 (2,4)
0
0
4 (3,1)
2 (1,6)
2 (1,6)
1 (0,8)
3 (1,3)
1 (0,4)
1 (0,4)
9 (3,8)
2 (0,9)
1 (0,4)
0
2 (0,9)
3 (1,3)
0
0
2 (0,8)
1 (0,4)
0
7 (2,8)
4 (1,6)
3 (1,2)
4 (1,6)
1 (0,4)
2 (0,8)
0
4 (1,6)
1 (0,4)
3 (1,2)
0
12 (5,0)
2 (0,8)
2 (0,8)
2 (0,8)
3 (1,2)
0
0
4 (1,7)
Transtornos metabólicos e nutricionais
Redução do apetite
Aumento do apetite
0
1 (0,3)
2 (1,6)
2 (1,6)
1 (0,4)
0
1 (0,4)
3 (1,2)
2 (0,8)
3 (1,2)
Transtornos músculo-esqueléticos e
de tecido conjuntivo
Artralgia
Lombalgia
Rigidez muscular
Dor no pescoço
Dor em extremidade
Dor no ombro
3 (0,8)
3 (0,8)
0
1 (0,3)
4 (1,1)
0
0
1 (0,8)
1 (0,8)
0
0
1 (0,8)
4 (1,7)
2 (0,9)
0
0
2 (0,9)
3 (1,3)
2 (0,8)
3 (1,2)
3 (1,2)
0
0
2 (0,8)
0
5 (2,1)
1 (0,4)
3 (1,2)
5 (2,1)
2 (0,8)
Transtornos do sistema nervoso
Acatisia
Vertigem
Discinesia
Distonia
Transtorno extrapiramidal
Cefaléia
Hipertonia
Parkinsonismo
Sedação
Sonolência
Síncope
Tremor
14 (3,9)
14 (3,9)
3 (0,8)
2 (0,6)
8 (2,3)
42 (11,8)
4 (1,1)
0
13 (3,7)
12 (3,4)
1 (0,3)
12 (3,4)
5 (3,9)
7 (5,5)
0
1 (0,8)
6 (4,7)
14 (11,0)
3 (2,4)
0
1 (0,8)
6 (4,7)
1 (0,8)
4 (3,1)
7 (3,0)
11 (4,7)
1 (0,4)
3 (1,3)
5 (2,1)
29 (12,3)
3 (1,3)
1 (0,4)
12 (5,1)
8 (3,4)
2 (0,9)
6 (2,6)
20 (8,1)
11 (4,5)
1 (0,4)
9 (3,7)
17 (6,9)
34 (13,8)
10 (4,1)
5 (2,0)
8 (3,3)
17 (6,9)
3 (1,2)
11 (4,5)
23 (9,5)
12 (5,0)
4 (1,7)
9 (3,7)
18 (7,4)
35 (14,5)
8 (3,3)
3 (1,2)
15 (6,2)
11 (4,5)
1 (0,4)
8 (3,3)
Transtornos psiquiátricos
Agressividade
Ansiedade
Depressão
Pesadelos
Ideação suicida
4 (1,1)
29 (8,2)
1 (0,3)
0
4 (1,1)
2 (1,6)
12 (9,4)
0
0
2 (1,6)
1 (0,4)
16 (6,8)
3 (1,3)
1 (0,4)
2 (0,9)
3 (1,2)
14 (5,7)
1 (0,4)
3 (1,2)
1 (0,4)
2 (0,8)
11 (4,5)
1 (0,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
Transtornos respiratório, torácico e
mediastínico
Tosse
Congestão nasal
4 (1,1)
3 (0,8)
4 (3,1)
1 (0,8)
4 (1,7)
3 (1,3)
7 (2,8)
2 (0,8)
4 (1,7)
2 (0,8)
Transtornos de pele e de tecido
subcutâneo
Prurido
4 (1,1)
0
3 (1,3)
2 (0,8)
0
Transtornos vasculares
Hipotensão
Hipotensão ostostática
1 (0,3)
3 (0,8)
2 (1,6)
3 (2,4)
1 (0,4)
3 (1,3)
2 (0,8)
6 (2,4)
2 (0,8)
9 (3,7)
*Quando foi aplicado um fator de correção apropriado, QTc linear derivado, não houve casos de prolongamento
de QTc.
Dados de estudos clínicos: reações adversas ao fármaco em estudos de curtaduração,
com dose-fixa, controlados com placebo.
As reações adversas mais frequentes, relatadas por ≥ 2% dos pacientes tratados com
Invega™ incluíram: cefaléia (13,2%), taquicardia (6,6%), acatisia (6,5%), taquicardia sinusal
(5,5%), transtorno extrapiramidal (5,4%), sonolência (4,9%), vertigem (4,8%), sedação
(4,2%), tremor (3,4%), hipertonia (2,8%), distonia (2,6%), hipotensão ortostática (2,5%) e
boca seca (2,4%).
As reações adversas que parecem estar relacionadas à dose foram: aumento do peso,
cefaléia, hipersecreção salivar, vômito, discinesia, acatisia, distonia, transtorno
extrapiramidal, hipertonia e Parkinsonismo.
As reações adversas descritas a seguir foram relatadas pelos pacientes com esquizofrenia,
tratados com Invega™ (n=850) nos 3 estudos clínicos de dose fixa, duplo-cegos, controlados
por placebo, de 6 semanas de duração. Os seguintes termos e frequências foram aplicados:
muito comum (≥10%), comum (frequente) (≥1% a <10%), incomum (infrequente) (≥0,1% a
<1%), raro (≥0,01% a <0,1%) e muito raro (<0,01%). A maioria dos eventos adversos foram
de gravidade leve a moderada.
Avaliações: comum: aumento de peso; incomum: eletrocardiograma anormal.
Transtornos cardíacos: comum: taquicardia sinusal, taquicardia atrioventricular, bloqueio de
primeiro grau, bloqueio de ramo, bradicardia; incomum: palpitações, arritmia sinusal.
Transtornos oculares: incomum: rotação ocular.
Transtornos gastrintestinais: comum: dor abdominal alta, boca seca, hipersecreção
salivar, vômito.
Transtornos gerais: comum: astenia, fadiga; incomum: edema.
Transtornos do sistema imunológico: incomum: reação anafilática.
Transtornos metabólicos e nutricionais: incomum: aumento do apetite
Transtornos de músculo-esquelético e de tecido conjuntivo: incomum: rigidez muscular.
Transtornos do sistema nervoso: muito comum: cefaléia; comum: acatisia, vertigem,
distonia, transtorno extrapiramidal, hipertonia, Parkinsonismo, sedação, sonolência, tremor;
incomum: vertigem postural, discinesia, convulsão do tipo grande mal, síncope.
Transtorno psiquiátrico: incomum: pesadelo.
Transtorno do sistema reprodutor e de mamas: incomum: amenorréia, secreção mamária,
disfunção erétil, galactorréia, ginecomastia, menstruação irregular.
Transtornos vasculares: comum: hipotensão ortostática; incomum: hipotensão, isquemia.
Pacientes idosos
A segurança de Invega™ foi avaliada em 81 pacientes idosos com esquizofrenia (idade ≥65
anos) que receberam doses flexíveis (n=76) ou fixas (n=5) de Invega™ na faixa de 3 a 12 mg
uma vez ao dia por até 6 semanas durante os estudos duplo-cegos, controlados com
placebo. Embora esse conjunto de dados não permita uma comparação direta sistemática
entre pacientes idosos e não idosos, o perfil de segurança foi similar nas duas populações.
No entanto, com base nesses dados limitados e consistente com a prática clínica geral, não
é possível excluir uma maior sensibilidade de indivíduos mais idosos a reações adversas.
Eventos de interesse particular para a classe
Sintomas extrapiramidais: os dados agrupados dos 3 estudos clínicos de dose fixa,
controlados com placebo, de 6 semanas de duração não revelaram diferenças nos eventos
extrapiramidais que surgiram com o tratamento, comparando-se o placebo (11%) e Invega™
3 e 6 mg (13% e 10%, respectivamente). Sintomas extrapiramidais relacionados à dose
foram observados nas duas dosagens maiores de Invega™ (25% e 26% para as doses de 9
e 12 mg, respectivamente). Os sintomas extrapiramidais incluíram uma análise agrupada dos
seguintes termos: discinesia, distonia, hipercinesia, Parkinsonismo e tremor.
Ganho de peso: nos dados agrupados dos 3 estudos clínicos de dose fixa, controlados com
placebo, de 6 semanas de duração, as proporções de pacientes que atingiram o critério de
ganho de peso ≥ 7% do peso corporal foram comparadas e revelaram uma incidência similar
de ganho de peso para Invega™ 3 mg (7%) e 6 mg (6%) em comparação ao placebo (5%) e
uma maior incidência de ganho de peso para 9 mg (9%) e 12 mg (9%).
Exames laboratoriais: Prolactina sérica: com base nos dados agrupados dos 3 estudos
clínicos de dose fixa, controlados com placebo, de 6 semanas de duração, foram observados
aumentos medianos na prolactina sérica em pacientes de ambos os sexos que receberam
Invega™. Os aumentos médios máximos da concentração de prolactina sérica foram
observados, em geral, no 15º dia do tratamento, mas permaneceram acima dos níveis da
linha de base ao final do estudo.
Estudos Clínicos: reações adversas à droga em estudo de longa-duração, controlado por
placebo: a segurança de Invega™ foi também avaliada em estudo de longa-duração,
delineado para avaliar manutenção do efeito de Invega™ em adultos com esquizofrenia. Em
geral, os tipos, freqüências e gravidades das reações adversas à droga, relatados durante a
fase inicial, aberta, de 14 semanas deste estudo, foram comparáveis à aqueles relatados no
estudo de curto prazo, por 06 semanas, com dose-fixa, controlado por placebo. As reações
adversas à droga relatadas durante a fase de longo prazo, duplo-cega deste estudo foram
similares em tipo e gravidade às observadas na fase aberta, inicial, com duração de 14
semanas; entretanto, em geral ocorreram em freqüências menores.
Informações de segurança relacionados à risperidona: a paliperidona corresponde a um
metabólito ativo da risperidona. O perfil de liberação da droga e as propriedades
farmacocinéticas de Invega™ são consideralvemente diferentes das observadas com
formulações de liberação imediata, para admnistração via oral, contendo risperidona. As
informações de segurança relatadas com risperidona em estudos clínicos e em experiência
pós-comercialização que não foram relatadas com Invega™ podem ser encontradas na bula
de medicamentos contendo risperidona.
Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não
conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
SUPERDOSE
Sintomas
Em geral, os sinais e sintomas esperados são aqueles resultantes de uma exacerbação dos
efeitos farmacológicos conhecidos da paliperidona, isto é, sonolência e sedação, taquicardia
e hipotensão, prolongamento QT e sintomas extrapiramidais. No caso de superdose aguda,
a possibilidade de envolvimento de vários fármacos deve ser considerada.
Tratamento
Ao avaliar a necessidade de tratamento e a recuperação deve-se considerar a natureza da
liberação prolongada do medicamento. Não há antídoto específico para a paliperidona.
Medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Estabelecer e manter as vias aéreas e
garantir oxigenação e ventilação adequadas. O monitoramento cardiovascular deve ser
iniciado imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiográfico contínuo para
possíveis arritmias. Hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com medidas
apropriadas tais como líquidos intravenosos e/ou agentes simpatomiméticos. A lavagem
gástrica (após intubação se o paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão
ativado junto com um laxativo devem ser consideradas. Na presença de sintomas
extrapiramidais graves, agentes anticolinérgicos devem ser administrados. Uma supervisão
cuidadosa e o monitoramento devem continuar até a recuperação do paciente.
ARMAZENAGEM
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.
DIZERES LEGAIS
MS- 1.1236.3388
Farmacêutico Responsável: Marcos R. Pereira - CRF/SP nº12.304
Fabricado por:
ALZA CORPORATION
Vacaville, CA – E.U.A.
Embalado por:
JANSSEN-CILAG SpA.
Borgo San Michele Latina - Itália
Importado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68
™ Marca de Indústria e Comércio.
SAC 0800 7011851
www.janssen-cilag.com.br (logo)
Lote, Data de Fabricação e Validade: Vide Cartucho
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA